تصمیم مأمون بر آن بود که امام رضا (ع) و فضل بن سهل را یکجا طی توطئه ای در حمام سرخس به قتل برساند. ولی هشیاری امام مانع از آن شد که خود را در دام مأمون گرفتار سازد و به رغم اصرار مأمون، از ورود به حمام سرخس خودداری کرد.
اما سرانجام نیمی از توطئه مأمون با موفقیت به پایان رسید، یعنی فضل بیچاره به تنهایی به دام افتاد و جانش را در حمام به نیرنگ مأمون از کف باخت. در اینجا عباسیان از مأمون خشنود شدند و بعد هم با کشتن قاتلان فضل رضایت حسن بن سهل و خراسانیان را نیز جلب نمود.
اجمال قضیه فضل بدین قرار بود که مأمون توجه کرد که در بغداد عصبانیت مردم از دست وی بدان جهت است که خلافت را با ولیعهدی امام به خاندان علی منتقل کرده و علت این رویداد را هم کوششهای فضل می دانستند. بنابراین تا فضل کشته نمی شد فتنه همچنان برپا بود. از سوی دیگر اورا هم نمی شد علنا به قتل رسانید چه برادرش حسن بن سهل موقعیتی بس با نفوذ داشت. از این رو عده ای پنهانی گمارد تا توطئه قتل وی را عملی سازند.
کسانی که در این قتل دست داشتند پنج نفر از خدمه مأمون بودند وی سپس آنها را دستگیر کرد.
متهمان در محاکمه به صراحت به مأمون گفتند که: «تو خود ما را بدین کار امر کردی.»
مأمون منکر شده گفت: «اگر بر مدعای خویش شاهدی دارید بیاورید، وگرنه همه شما را به خاطر اقرار به قتل فضل خواهم کشت.» سپس گردن هر پنج نفر را زد و سرهایشان را نزد حسن بن سهل فرستاد.
البته کشتن وزرا یکی از پدیده های رایج در زندگی خلفای عباسی به شمار می رفت. مقام وزارت به گونه ای مخاطره آمیز شده بود که پس از قتل فضل، احمد بن ابی خالد با آنکه تصدی کارهای وزرا را می نمود، ولی هرگز حاضر نشد عنوان «وزیر»را بپذیرد. با آنکه توطئه قتل امام (ع) در حمام سرخس با شکست مواجه ولی مأمون نومید نگشت و درباره چگونگی قتل امام به تدبیر و اندیشه پرداخت. این بار بود که با احتیاط بیشتری گام بردارد. چه تجربه قتل فضل به او آموخته بود که طوری برنامه خورا اجرا کند که قاتلان در پیش رویش به صراحت نگویند که تو خود دستور این قتل را صادر کردی. چه در آن صورت این خطر وجود داشت که ارتش همین را بهانه قرار داده، بر ضدش بشورند.
بالاخره، بهترین و کم خطرترین وسیله را همان یافت که معاویه از پیش تجربه کرده بود. یعنی آنکه با انگور یا آب انار امام را مسموم و شهید کند. بدینگونه به زندگی دو تن از کسانی که مورد نفرت بغداد بودند خاتمه داده شد و دیگر عاملی برای تیرگی روابط مأمون و خویشان پدریش باقی نمانده بود. لذا توانست قلم به دست گیرد و طی نامه ای برایشان این مطالب رابنویسد: «چیزهایی که بر من خرده می گرفتید همه از میان برفت. شما بر من ولیعهدی علی بن موسی الرضا را عیب می شمردید ولی حالا او دیگر درگذشته است. پس برگردید و فرمانبردار من باشید، چه ولایتعهدی را در اولاد عباس خواهم نهاد.»
آنها نیز به سوی مأمون بازگشتند و مأمون پس از آنکه بغداد را به اطاعت خویش در آورد فاتحانه به پایتخت ورود کرد. اکنون او کسی را که بغداد را به وحشت می انداخت کشته است. بغداد نیز به پاس این خدمت، جنایت برادرکشی وی را بخشید. آری، مأمون به بغداد بازگشت، به نزد فرزندان پدر خود آمد، چه بازگشتش ضروری می نمود تا از یک سو اعتبار و حیثیتشان بازگرداند، و از سوی دیگر آنان نیز پاسدار و حامی قدرت و حکومت وی بشوند.